常见肿瘤分子靶向治疗药物应用进展

肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等。此类药物主要有两类，单克隆抗体和小分子化合物，单抗类分子靶向药物常用的有：Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)、Rituximab(美罗华)、IMC-C225(cetuximab, Erbitux，爱必妥)和Bevacizumab(Avastin，阿瓦斯汀)等；小分子化合物常用的有：Glivec(STI51，格列卫)、Iressa (ZD1839，Gefitinib，易瑞沙)、Erlotinib (Tarceva，OSI-774，特罗凯)、Sorafenib（索拉非尼，多吉美）、Sunitinib(Sutent，SU11248，舒尼替尼)、Lapatinib（拉帕替尼）、Vandetanib (凡德他尼)、Dasatinib（Sprycel,达沙替尼）等。

1.单抗类分子靶向药物

1.1 Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)

Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA批准上市，与泰素联用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。无论是联合用药或是单药，均取得了明显疗效。Herceptin主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。

1.2 Rituximab(美罗华)

Rituximab(美罗华)是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗，是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。对反复化疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤，有研究报道，Rituximab单药作为一线治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，有效和稳定者维持治疗6个月，6周时评价有效率47％，6个月后评价总有效率为73%，其中37％为CR。无进展缓解期可达34个月，且患者极易耐受。 Rituximab与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，总有效率达95%，其中CR为55%。PCR显示，此联合方案可清除bcl-2阳性细胞；另有研究表明，联合Rituximab和氟达拉滨，有效率可达93%，其中CR为80%，此方案同伴可清除bcl-2阳性细胞。

1.3 IMC-C225 (cetuximab, Erbitux，爱必妥)

IMC-C225 (cetuximab, Erbitux)是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，IMC-C225联合CPT-11对CPT-11治疗失败的EGFR阳性结直肠癌患者的II期临床试验研究显示：单药有效率为11%，联合CPT-11有效率达22%，且患者容易耐受。IMC-C225结合CPT-11+5-Fu+CF治疗EGFR阳性的结直肠癌可提高化疗疗效；Rosenberg AH 等采用IMC-C225联合CPT-11和5-FU、CF治疗对铂类治疗表达EGFR的初治结直肠癌患者，有效率达44%，在CPT-11治疗失败的病例中，有效率仍可达22.5%。IMC-C225副作用主要为皮疹。目前研究认为，在大肠癌中，K－ras基因为野生型疗效相对较好，而K－ras基因为突变型，疗效较差，不推荐使用。临床Ⅱ期试验研究显示：IMC-C225单药或联合化疗是治疗转移或复发的头颈部肿瘤患者的有效方案； Baselga J等采用IMC-C225联合顺铂/卡铂治疗96例对铂类治疗无效的转移或复发的头颈部鳞癌患者，有效率(CR+PR)为14.6%, 39.6%的患者病情稳定(SD)或轻度有效(MR)。

1.4 Bevacizumab(Avastin，阿瓦斯汀)

Bevacizumab(Avastin)为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体，有望成为结直肠癌的一线治疗方案，目前正在进行治疗非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌的Ⅲ期临床试验研究，治疗其他实体瘤的Ⅱ期临床试验研究也在进行之中。在非小细胞肺癌治疗中，主要用于非鳞癌，无出血倾向，无脑转移等患者联合一线化疗方案。采用Bevacizumab联合伊利替康做为晚期结直肠癌的一线治疗已取得肯定疗效；采用Bevacizumab单药治疗晚期乳腺癌的一项临床试验结果显示：有效率9.3%，稳定率16%，10mg/Kg的剂量，患者容易耐受，Kabbinavar F等进行的一项Bevacizumab联合5-FU/LV和单纯5-FU/LV治疗晚期结直肠癌的随机对照研究显示：5mg/Kg Bevacizumab联合5-FU/LV的疗效明显优于单纯5-FU/LV，且患者容易耐受，Bevacizumab联合化疗有望成为结直肠癌的一线治疗方案。

2. 小分子化合物类分子靶向治疗药物

2.1 Glivec(STI571，imatinib，格列卫)

Glivec(STI571，imatinib，格列卫)是一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号转导的抑制剂，属小分子化合物。在临床I期研究中，300mg～1000mg/日的剂量组，54例既往干扰素治疗失败的CML慢性期患者均获血液学缓解，有效率达100%，98%达CR，其中53%是细胞遗传学缓解。随后的II期临床研究显示，在CML的细胞危象期也有59%的有效率，且毒副作用轻微。对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)缓解率也高达70%，其中CR55%。鉴于该药的高效低毒，美国FDA受理申报材料后仅用9周的时间就批准该药上市。

Glivec还显示对胃肠道恶性基质细胞瘤(GIST) CD117（＋）的疾病控制率达80%～90%。除了其抑制酪氨酸激酶受体的作用外，Glivec可能对由（5；12）染色体异位与Tel-PDGFR融合而引起的白血病也有效。对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(最常见的脑肿瘤)可能有效。

2.2 Iressa (ZD1839，Gefitinib，易瑞沙)

Iressa (ZD1839，Gefitinib)是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物。目前Iressa主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。采用单药Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验结果显示：采用250mg/天剂量组的有效率为(CR+PR )14%(9/66)，采用500mg/天剂量组的有效率为(CR+PR )8% (6/76)，对亚洲人、腺癌、女性和未吸烟者有疗效优势。采用ZD1839联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡化疗与ZD1839联用； Iressa的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。

2.3 Erlotinib (Tarceva,OSI-774,特罗凯)

OSI-774 (Tarceva, erlotinib, 特罗凯)也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。一项OSI-774单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：有效率12.3%，稳定率38.6%；另有一项OSI-774单药治疗细支气管肺泡癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：有效率26%；OSI-774头颈部肿瘤和卵巢癌也有效；联合化疗治疗胰腺癌的III期临床试验研究也在进行之中；多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中，主要的联用药物有泰素帝、健择+顺铂，卡铂+泰素。在欧洲，进行了 OSI-774联合健择+顺铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究；在美国，也进行了OSI-774联合泰素+卡铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究；联合化疗治疗胰腺癌的III期临床试验研究也在进行之中；有些临床试验研究有了初步的结果：L. Forero等联合OSI-774、泰素和卡铂治疗9例恶性肿瘤患者，在第一周期的OSI-774治疗前3天给予泰素和卡铂治疗，1例非小细胞肺部患者接近CR，1例非小细胞肺部者和1例阴茎癌患者达到MR，病情稳定超过4个月，OSI-774无明显增加化疗的毒副作用。

2.4 Sorafenib（索拉非尼，多吉美）

Sorafenib（索拉非尼）是一种新型多靶点的抗肿瘤药物。它具有双重的抗肿瘤作用,一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。索拉非尼最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心、食欲不振。在一项大规模Ⅲ期临床试验中,905例Motzer评分为中低度、过去8个月内经一次系统抗癌治疗失败的晚期肾透明细胞癌病人随机分组,451例接受索拉非尼治疗,452例进入安慰剂组。中期分析时已有222例病人死亡,两组的客观有效率分别为10%和2%,索拉非尼组有1例完全缓解(CR)。另外,两组分别有74%和53%的病人肿瘤保持稳定,临床受益率分别为84%和55%。索拉非尼组的疾病无进展生存期较安慰剂组延长了一倍,分别为5.8 和2.8个月(P=0.00001),且病人的生活质量显著改善。中期分析时,安慰剂组的总生存期为14.7个月,而索拉非尼组尚未达到。由于索拉非尼组的无进展生存期显著优于安慰剂组,因此中期分析后允许安慰剂组进展的病人交叉到索拉非尼组。进一步分析表明,不同亚组的病人都从索拉非尼的治疗中获得了益处,包括年龄大于或小于65岁,Motzer评分中或低度,既往用过或未用过IL-2、有或无肝转移、无病生存期大于或小于1.5年。美国FDA正是基于这一Ⅲ期随机临床试验的结果于2005年12月20日快速批准了索拉非尼作为晚期肾细胞癌的治疗药物。这是美国FDA 10年来批准的第一个治疗肾癌的药物。

此外,临床研究初步结果表明,索拉非尼对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)等实体瘤有潜在的抗肿瘤效应。

2.5 Sunitinib(Sutent，SU11248，舒尼替尼)

Sunitinib是一种口服的小分子药物,能够抑制VEGF-R2、-R3和-R1以及血小板衍生生长因子(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性,通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。50 mg/d的4/2方案(用药4周,休息2周)为可耐受的剂量密集方案。常见的不良反应为全身反应(如乏力、虚弱)、胃肠道反应(如恶心、消化不良、腹泻或口腔黏膜炎)、血液学反应(中性粒细胞减少、血小板减少)以及皮肤反应(如皮炎、皮肤脱色或毛发褪色)。sunitinib的抗肿瘤活性已经在各种晚期恶性肿瘤患者中得到证实,包括肾细胞癌、胃肠间质瘤(GIST)、神经内分泌肿瘤、肉瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。美国FDA最近批准sunitinib上市,治疗GIST和晚期肾癌。由于目前临床上除了伊马替尼外,没有治疗晚期GIST的药物,治疗肾癌的药物也很少,所以sunitinib的结果令人鼓舞。2005年ASCO会议发布了正在进行的两项独立的sunitinib治疗转移性肾细胞癌的临床研究结果。第一项研究入组了63例既往生物治疗失败的转移性肾细胞癌患者,给予sunitinib口服,50 mg/d,连服4周停2周,按RECIST标准观察到的部分缓解率为40%(25/63例),另外21例(33%)稳定,17例(27%)进展。中位疾病进展时间(TTP) 8.7个月,中位生存时间16个月。在获得部分缓解的患者中,中位缓解时间12.5个月。达到部分缓解的中位时间为2.3个月。第二项研究入组标准类似,共纳入106例患者,可评价疗效的患者中41例(39%)有效,其中1例为完全缓解,25例(23%)稳定,33例(31%)进展。中位TTP和中位生存时间未达到。

2.6 ZD6474(Zactima、Vandetanib,凡德他尼)

ZD6474(Zactima、Vandetanib,凡德他尼)是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶,以及丝氨酸/苏氨酸激酶。Ⅰ期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延长。其毒副作用与剂量相关,在<300 mg/d时,病人耐受性良好,最大耐受剂量(MTD)为300 mg。Ⅱ期临床研究涉及的病种很多。目前正在进行凡德他尼治疗治疗晚期NSCLC，晚期乳腺癌，晚期多发性骨髓瘤，甲状腺癌的临床试验。最新消息，FDA已批准ZD6474(Zactima,凡德他尼)为治疗滤泡性、髓样、未分化甲状腺癌，以及局部进展期和转移性乳状头状甲腺癌的孤儿药(Orphan drug)。

2.7 Lapatinib（拉帕替尼）

Lapatinib（拉帕替尼）能有效抑制EGFR和HER2酪氨酸激酶活性，其作用机理为抑制细胞内的EGFR和HER2的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活；通过与EGFR和HER2的同质和异质二聚体结合来阻断下调信号。国际多中心研究表明，在HER2过度表达的乳腺癌患者（约占全部乳腺癌患者的20％～25％）中，Lapatinib单药作为一线治疗的有效率为28%，而当其在曲妥珠单抗（Trast-uzumab，Herceptin）治疗失败后作为二线药物治疗时，仍具有8%的有效率——相比以往曲妥珠单抗治疗失败后人们在乳腺癌治疗上的无能为力，这一治疗效果无疑是令人振奋的。更令人欣慰的是在一项国际多中心III期临床研究中，研究人员比较了Lapatinib和卡培他滨联合治疗与卡培他滨单药治疗在曲妥珠单抗治疗失败患者中的疗效，结果表明，联合治疗组患者肿瘤再次生长的中位时间为8.5个月，而单药治疗组患者肿瘤再次生长的中位时间为4.5个月。此外，由于曲妥珠单抗的分子较大，无法通过血脑屏障，因此无法治疗乳腺癌脑转移灶，而小分子的Lapatinib则可以通过血脑屏障——一项II期临床研究中，Lapatinib显示出可在一定程度上缩小乳腺癌脑转移灶。Lapatinib的其它优势还包括治疗耐受性良好，其副作用主要为皮疹和腹泻；无明显的血液系统毒副作用；轻微的心脏毒性；是口服片剂而非静脉药物，因此应用更方便。目前， Lapatinib作为曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗新选择。

2.8 Dasatinib（Sprycel,达沙替尼）

Dasatinib（Sprycel,达沙替尼）属多酪氨酸激酶抑制剂，用于已经治疗，包括甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate/Gleevec）耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性成淋巴细胞性白血病成人患者。主要是依据来自总计包括911例患者的4项国际性、多中心Ⅱ期试验的安全性和疗效结果及其他支持性数据而获准用于上述两适应证的。它在临床研究中最常报告的副反应有体液潴留、胃肠道症状和出血事件等；最常报告的严重副反应是发热、胸膜积液、发热性中性白细胞减少、胃肠道出血、肺炎、血小板减少、呼吸困难、贫血、腹泻和心脏衰竭等。对Imatinib耐药病人的基因研究发现，这些病人的BCR–ABL蛋白的激酶结构域发生了突变，干扰了Imatinib和激酶的结合。Imatinib只和ABL激酶的一种独一无二的非活性构形结合，这种构形特异性的结合方式是imatinib与ABL选择性结合的原因。ABL激酶结构域的突变会破坏这种构形的形成，造成imatinib无法与之结合。因此，假如某种抑制剂不是采用这种构形严格性的结合方式，那它对imatinib耐药突变的白血病细胞应该仍保留活性。Dasatinib是一种口服多激酶抑制剂，抑制的激酶包括BCR–ABL、SRC家族激酶、c-KIT和PDGFR。Dasatinib和ABL的结合对构形的要求并不严格，对imatinib耐药突变细胞仍有活性。Dasatinib对除T315I突变株的其他imatinib耐药突变细胞株都有活性。事实上，dasatinib可抑制来自于imatinib敏感或耐药病人体内BCR-ABL阳性骨髓前体细胞的增殖，延长imatinib耐药的白血病小鼠的生存时间。